Peter Parker (Tobey Maguire) ha conseguido finalmente equilibrar la balanza entre su devoción a Mary Jane (Kirsten Dunst) y sus deberes como superhéroe. Pero una tormenta se avecina en el horizonte. Cuando su traje se transforma, convirtiéndose en negro y potenciando sus poderes, Peter también se ve cambiado. Bajo la influencia del traje, aparecen en Peter el orgullo y el exceso de confianza, y así comienza a dejar de lado a los que más se preocupan por él. Aunque dos temibles villanos, Hombre de Arena (Thomas Haden Church) y Venom (Topher Grace), consiguen un poder sin parangón y sienten la sed de castigo, la mayor batalla de Peter se libra, no obstante, dentro de sí mismo. Spider-Man tendrá que volver a descubrir la compasión que le convierte en lo que es: un superhéroe.