Armónica (Charles Bronson) es un forajido callado y misterioso, que busca desesperadamente a Frank (Henry Fonda), un despiadado pistolero bajo las órdenes del millonario Morton (Gabriele Ferzetti). Por otra parte, Cheyenne (Jason Robards) es un conocido de Armónica que acaba de fugarse de prisión y que ayudará a Armónica en su búsqueda de Frank, ya que ha sido acusado de la matanza de la familia McBain. Entre medias de todo, y procedente de un burdel de Nueva Orleans, se encuentra Jill McBain (Claudia Cardinale), recientemente viuda y con un suculento terreno en su poder, heredado de su marido muerto, y por el cual ha de pasar el ferrocarril. Esto hará que todos luchen por conseguir un mismo objetivo.