Nació un 11 de febrero en Sherman Oaks (California) aunque siempre ha vivido en Nueva York. Su padre, el actor de origen griego John Aniston, es toda una celebridad en América por ser uno de los protagonistas de la telenovela Days of our lives.
Ella empezó a actuar a los 11 años en pequeñas obras teatrales, hasta que ya en la adolescencia se unió a una compañía de teatro amateur donde represento Eva al desnudo y Las tres hermanas entre otras obras. Tras abandonar la carrera de psicología, trabajó en varios empleos (camarera en un burguer, recepcionista, mensajera, vendedora por teléfono...) realizando pruebas de audición al mismo tiempo que le valdrían para aparecer en varias series como "Molloy", "The Edge", "Ferris Bueller", "El gran salto", "La Ley de Burke", "La cabeza de Herrman" y "Muddling Through"... Hasta que le dieron la oportunidad de participar en una serie que lo cambiaría todo.

En Friends iba a encarnar al personaje de Monica Geller. A última hora, los productores se dieron cuenta que encajaba mucho mejor en el papel de Rachel Green, con el que junto ha su compañera Lisa Kudrow se convertiría en la actriz de la serie más nominada a los Emi.
Además, su repercusión en el mundo del corazón creció de forma exponencial cuando, tras haber sido pareja de Adam Durtiz, Charlie Schlatter y Tate Donovan, acabó por casarse con el actor Brad Pitt.

El puente hacia el cine que se tendió a los actores de Friends, la permitió actuar en producciones más o menos comerciales como Novio de alquiler, Rock Star, Como Dios, o la reciente Y entonces llego ella; pero también con una línea mas independiente en Ella es única, Más que amigos, Trabajo Basura o The Good Girl, que es para muchos su mejor trabajo hasta la fecha.